Le thème central de la sourate est La Guidance divine. La sourate Al-Baqarah est un appel à suivre la Guidance d'Allah ﷻ, et tous les récits et événements mentionnés gravitent autour de cette idée maîtresse. S'adressant particulièrement aux Juifs, elle évoque de nombreux faits historiques issus de leurs propres traditions pour les exhorter et leur faire comprendre que leur salut réside dans l'acceptation de la Guidance révélée au Prophète Muhammad ﷺ (que la paix soit sur lui), fondamentalement identique à celle transmise au prophète Moïse (que la paix soit sur lui).

Autres thèmes abordés et leur interconnexion
Les versets d'introduction présentent le Coran comme le Livre de la Guidance, énoncent les piliers de la Foi - croyance en Allah, croyance en la Prophétie et en la Vie après la mort - et répartissent l'humanité en trois catégories principales selon leur acceptation ou leur rejet de cette Guidance : les Croyants, les incroyants et les hypocrites. 

Allah invite l'humanité à embrasser librement Sa Guidance, à se soumettre à Lui, le Seigneur et Créateur de l'Univers, à croire au Coran, Sa Parole et Son guide, et à la Vie après la mort. 
Le récit d'Adam, désigné comme représentant de Dieu sur Terre, de son séjour au Paradis, de sa chute sous l'influence de Satan et de son repentir accepté, est relaté pour montrer à l'humanité (descendance d'Adam) que la meilleure voie est d'accepter et de suivre la Guidance divine. Il en ressort également que l'Islam est la même Guidance que celle donnée à Adam, et donc la religion originelle de l'humanité. 
Une invitation spéciale à suivre la Guidance est adressée aux enfants d'Israël. Leur conduite passée et présente est critiquée pour montrer que leur déclin résulte de leur éloignement de la Guidance divine. 
Les Juifs sont exhortés à suivre le prophète Muhammad ﷺ (que la paix soit sur lui), venu avec la même Guidance et descendant du prophète Abraham qu'ils vénèrent comme leur ancêtre et prétendent suivre comme prophète. La construction de la Kaâba par Abraham est mentionnée, car elle allait devenir la qiblah de la communauté musulmane. 
Le changement de qiblah, de Jérusalem vers la Kaaba à La Mecque, est annoncé comme symbole du transfert de leadership des enfants d'Israël à la communauté musulmane. Celle-ci est mise en garde contre les mêmes transgressions à l'encontre de la Guidance qui ont entraîné la déchéance des Juifs.
Des mesures pratiques sont prescrites aux musulmans pour leur permettre d'assumer les lourdes responsabilités qui leur incombent dans la diffusion de la Guidance. La Salat, le jeûne, la Zakat, le Hajj et le Jihad sont institués pour la formation morale de la Oumma. Les croyants sont exhortés à obéir à l'autorité, à être équitables, à honorer leurs engagements, à respecter les traités, à dépenser dans la voie de Dieu, etc. Des lois et règlements sont établis pour leur organisation, leur cohésion, leur conduite quotidienne et la résolution des problèmes sociaux, économiques, politiques. Par ailleurs, l'alcool, les jeux de hasard, le prêt à intérêt, etc. sont prohibés pour préserver la Ummah de la désintégration. Entre-temps, les fondements de la Foi sont réaffirmés à des moments opportuns, car eux seuls peuvent soutenir l'adhésion à la Guidance. 
Ces versets introduisent l'interdiction du prêt à intérêt. La conception authentique de Dieu, de la Révélation et de la Vie après la mort est soulignée pour maintenir le sens des responsabilités. Les histoires du prophète Abraham (que la paix soit sur lui) et de celui qui s'est réveillé après un sommeil de cent ans illustrent la toute-puissance de Dieu et Sa capacité à ressusciter les morts pour leur demander des comptes. Les croyants doivent garder cela à l'esprit et s'abstenir de prêter à intérêt. 
Le thème central des versets 153 à 251 est repris, exhortant les croyants à dépenser dans la voie de Dieu dans le seul but de Lui plaire. En contrepartie, ils sont mis en garde contre les méfaits du prêt à intérêt. Des instructions sont également données pour une conduite intègre des transactions commerciales quotidiennes. 
Les articles fondamentaux de la Foi sont réitérés à la fin de la sourate Al-Baqarah, comme ils l'ont été au début. La sourate s'achève par une prière dont la communauté musulmane avait alors grand besoin, confrontée à d'innombrables défis dans la propagation de la Guidance.

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